В далечното бъдеще неизвестен вирус отне много животи. Градовете са празни и сега тълпи мутанти обикалят улиците. В играта The Last Guy ще се озовете в един от заразените градове и ще помогнете на един млад човек да се измъкне от него. Пред вас на екрана ще видите вашия герой, който ще тича с пълна скорост по улиците на града. По пътя ще има препятствия с различна височина, до които ще трябва да се изкачи. Дупки в земята, върху които той ще скочи и други опасности. Не забравяйте, че ако нямате време да реагирате на появата им, вашият герой ще умре и ще загубите рунда. Също така, не забравяйте да събирате различни видове предмети, разпръснати навсякъде. Те не само ще ви донесат точки, но и ще предоставят на вашия герой различни полезни бонуси.