Апокалипсисът може да се случи по различни причини, в играта Apocalypse Run ще помогнете на героя, който беше в центъра на апокалипсиса, който се появи в резултат на въстанието на машините. Изкуственият интелект, чиято поява беше толкова чакана и възхитена заради бързото си развитие, реши, че сега не се нуждае от хора. Нещо повече, те са дори вредни, защото правят всичко погрешно, често се държат нерационално, разрушават околната среда и убиват себеподобните си. В съзнанието на машината се е формирало силно убеждение, че човекът е основното зло на планетата и трябва да бъде унищожен. Така започна систематичното унищожаване на човечеството и героят на Apocalypse Run иска да избегне това и вие ще му помогнете да се бори с роботите.